先声药业与美国G1公司合作引入中国的First-in-class的高效选择性可逆CDK4/6抑制剂科赛拉®（曲拉西利）已在中美两国获批用于小细胞肺癌患者化疗前给药以降低化疗引发的骨髓抑制。此外，曲拉西利还在2期研究中显著延长了转移性三阴性乳腺癌患者总生存期，其背后的作用机制引发业界关注。近日，一项新的2期临床研究发表在国际著名乳腺癌学术大会，首次揭露了曲拉西利单剂量单药对三阴性乳腺癌患者肿瘤微环境的作用机制，提示药物有利于提升机体抗癌免疫反应，并且适合与免疫治疗药物联用。WNn帝国网站管理系统
三阴性乳腺癌（TNBC）是癌细胞表面不表达雌激素受体（ER-）、孕激素受体（PR-）和HER2蛋白（HER2-）的一类难治性乳腺癌亚型。TNBC相较于其他类型的乳腺癌恶性程度更高，侵袭性更强，易于转移复发。且因TNBC 细胞缺乏关键的生长信号受体，患者对多种乳腺癌常用靶向药物反应不佳，临床标准治疗以手术、放化疗为主，患者渴望更有效药物。
科赛拉（曲拉西利)是具有First-in-class独特机制的细胞周期调控关键激酶CDK4/6的短效可逆抑制剂。除已获批的小细胞肺癌适应症以外，正在积极探索结直肠癌、三阴性乳腺癌等新适应症。其中，曲拉西利对三阴性乳腺癌治疗潜力尤其亮眼。
2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上就公布了的曲拉西利对转移性三阴性乳腺癌的惊艳数据，2期临床研究显示曲拉西利联合化疗，显著提高了患者的总生存期 (OS)，并且增强了患者免疫功能。
而此次亮相2022年SABCS的新研究则进一步探索了曲拉西利的新用法，在患者初诊后不使用手术、化疗等其他手段前提下，单剂量给药，对肿瘤微环境的作用机制，以及联合剂量密集化疗带来的病理完全缓解（pCR）疗效。
化疗前一周用药 改善免疫细胞比值WNn帝国网站管理系统
2022年12 月 6 日至 10 日圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)在美国德州举行，该会议是全球最具影响力的乳腺癌学术会议。一项针对曲拉西利作用机制的临床2期研究以海报形式被大会发表。
这项正在进行中的多中心开放标签临床2期研究纳入了24例新确诊早期三阴性乳腺癌的患者。作用机制研究阶段，患者在第一天接受肿瘤活检后进行曲拉西利单次给药治疗，7天后再次接受肿瘤活检。在第二次活检后，患者将进入曲拉西利联合化疗治疗阶段，使用剂量密集的蒽环类化疗药物+环磷酰胺/紫杉烷，并可选择联合PD-1抑制剂和/或卡铂的治疗。治疗完成3-5周后，患者将接受根治性手术，并收集仍有残留病灶患者的肿瘤样本，以病理完全缓解（pCR）效果等指标评估药物的疗效。
本次发表在SABCS年会的机制研究初步结果显示，曲拉西利单次给药一周后，早期三阴性乳腺癌患者的肿瘤微环境产生了有利的改变，主要体现在肿瘤内CD8+ T细胞/调节型T细胞比例提高。
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曲拉西利对24例患者单剂量给药后7天内的免疫细胞比值变化（A）单个患者 （B）患者整体WNn帝国网站管理系统
CD8+T细胞是发挥特异性杀伤功能的主要细胞亚群，而调节型T细胞的主要作用是反向增强免疫耐受，往往参与肿瘤细胞的免疫逃逸。肿瘤组织内两种细胞的比例能反映机体抗肿瘤免疫反应强度。
G1公司首席医学官Raj Malik, M.D表示：“该研究首次揭露了曲拉西利单次给药对患者肿瘤微环境的作用，初步数据提示，曲拉西利可能有利于提高机体抗肿瘤免疫作用，并很可能适合与免疫检查点抑制剂联用。其结果与G1开展的临床前研究结果及曲拉西利治疗TNBC患者的2期研究中患者外周血检测结果一致。”
本研究作用机制研究阶段初步数据显示，曲拉西利单次给药，能够改善肿瘤微环境中免疫细胞比例。这与曲拉西利在前不久落幕的2022年国际癌症免疫疗法学会（SITC）年会上发表的另外两篇临床前研究（nonclinical studies）结果一致。WNn帝国网站管理系统
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研究者关于曲拉西利作用机制的构想WNn帝国网站管理系统
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其中，一项针对单核细胞 (PBMCs)的体外免疫反应研究显示，曲拉西利增强了T细胞体外抗肿瘤免疫反应，并通过反馈回路增强了免疫系统的持久性和长期监视。
• 曲拉西利通过上调主要组织相容性复合物（MHC） I类和 II类分子增加肿瘤细胞上的抗原呈递，并可能通过促进CXCL10 趋化因子生成来促进 T 细胞向肿瘤细胞的募集。WNn帝国网站管理系统
• 曲拉西利可增强幼稚 CD8+ T 细胞向效应记忆和中央记忆 T 细胞群的分化。WNn帝国网站管理系统
另一项针对小鼠乳腺癌和结直肠癌模型的抗肿瘤疗效研究显示，曲拉西利与靶向α-PD-1 等抑制性受体的免疫治疗联用，与单用免疫治疗相比，延缓了肿瘤生长并提高生存率。
临床与临床前研究不断扩充的数据提示，曲拉西利联合化疗的TNBC II期研究中对患者生存期延长的背后，可能是抗肿瘤免疫增强机制在起作用。同时研究也提示，这款独特的CDK4/6抑制剂或许非常适合与免疫治疗联用。
先声药业（2096.HK）是一家创新与研发驱动的制药公司，拥有「转化医学与创新药物国家重点实验室」。公司重点聚焦肿瘤、神经科学及自身免疫三大领域，同时积极前瞻性布局具有重大临床需求的疾病领域，致力于“让患者早日用上更有效药物”的企业使命。凭借优异的研发与商业化能力，主要产品在中国保持领先的市场份额。先声药业以自主研发及合作研发双轮驱动，与众多创新企业、科研院所建立战略合作伙伴关系。更多信息请访问：www.simcere.comWNn帝国网站管理系统
1. Danso et al. Trilaciclib Induces Immune Changes Within the Tumor Microenvironment in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) Poster #P3-06-03
2. Lu et al. Transient Inhibition of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 With Trilaciclib Enhances Inhibitory Receptor Immunotherapy to Improve Antitumor Efficacy. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2022 Annual Conference Abstract#471
3. Ahn et al. Trilaciclib, an Intravenous Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor, Enhances Antitumor Responses by Modulating T Cells .Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 37th Annual Meeting Abstract #1314
